B. TRATAMENTO FARMACOLÓGICO DA COVID-19:
No momento, o manejo de casos moderados e graves de COVID-19 incluem oxigenioterapia suplementar, corticosteroides e profilaxia de fenômenos tromboembólicos. Além disso, deve-se avaliar a possibilidade de infecção bacteriana concomitante, tanto no início do quadro, dentro da síndrome pneumonia adquirida na comunidade (PAC) grave, quanto nos casos com internação prolongada, que já trataram PAC grave, mas apresentem piora do padrão respiratório, com ou sem ventilação mecânica.
Manejo da PAC grave associada à COVID-19 no início da internação:
1) Ceftriaxona
Deve ser administrada na presença de critérios clínicos e radiológicos de pneumonia bacteriana.
Posologia: 2 g EV, 1 vez ao dia.
Obs.: A dose única diária tem como objetivo reduzir a exposição da equipe ao paciente com suspeita de COVID-19.
2) Azitromicina
Deve ser administrada na presença de critérios clínicos e radiológicos de pneumonia bacteriana.
Posologia:
Endovenosa: 500 mg EV, 1 vez ao dia, por 5 dias
Oral: 500 mg VO 1 vez ao dia por 5 dias
3) Oseltamivir
Deve ser administrado na presença de síndrome gripal, caso o paciente pertença a grupo de risco, ou na presença de síndrome respiratória aguda grave (SRAG), desde que em ambos os casos, o quadro clínico tenha se iniciado a menos de 48 horas.
Posologia: 75 mg VO de 12/12 horas por 5 dias.
Síndrome gripal: definida pela presença de febre + tosse + mialgia, artralgia ou cefaleia.
Grupo de risco: pacientes com comorbidades: pneumopatias (incluindo asma), tuberculose de todas as formas, cardiovasculopatias (excluindo HAS controlada), nefropatias, hepatopatias, doenças hematológicas (incluindo anemia falciforme), distúrbios metabólicos (incluindo diabetes), transtornos neurológicos e do desenvolvimento que podem comprometer a função respiratória ou aumentar risco de aspiração (disfunção cognitiva, lesão medular, epilepsia, paralisia cerebral, síndrome de Down, acidente vascular encefálico ou doenças neuromusculares), imunossupressão associada a medicamentos, neoplasias, HIV/aids ou outros, obesidade (especialmente se índice de massa corporal ≥ 40 em adultos); ou suspeita de gripe e com síndrome respiratória aguda grave.
Manejo da COVID-19 e complicações da fase pulmonar e inflamatória da doença:
4) Corticoterapia
Administração de corticoide pode ser considerada após 7 dias do início dos sintomas, se:
a) Necessidade de suplementação de O2 > 4 L/min ou aumento de 20% da necessidade de O2 suplementar em 24h.
Nesses casos, recomenda-se o uso de Metilprednisolona, reservando a utilização de Dexametasona para os casos refratários à metilprednisolona ou nos casos de síndrome de ativação macrofágica (tabela 1) ou de encefalite viral, figura 1.
Posologia: Metilprednisolona EV 1,0 mg/Kg EV por dia (dose diária total, dividida em duas administrações diárias de 12/12h) por 10 dias.
Posologia: Dexametasona EV 16 mg/dia, na ausência de infecção bacteriana concomitante. Se houver infecção bacteriana, reduzir a dose à metade (8 mg/dia).
Importante: Não há evidências, até a data da publicação deste documento, de benefícios relacionados ao uso prolongado (além de 10 dias) de corticoterapia em pacientes com COVID-19 ou à utilização de doses diárias maiores do que as preconizadas acima. A utilização de corticoterapia por tempo ou dose maiores do que as recomendadas, além de não haver evidências de benefícios para os pacientes com COVID-19, aumenta a chance de efeitos colaterais relacionados ao uso de corticoides.
b) Nos casos em que paciente precisa de oxigênio, tem marcadores inflamatórios alterados, requer internação, mas não preenche os critérios do item acima.
Nesses casos, prescrever Dexametasona 6 mg/dia por10 dias. Caso paciente apresente piora do quadro clínico, com aumento da necessidade de oxigênio como mencionado no item anterior, trocar para Metilprednisolona (figura 1).
c) Monitorização dos eventos adversos ao uso de altas doses de corticoides:
Potenciais eventos adversos: hiperglicemia ou agravamento do diabetes mellitus, hipertensão arterial, infecções secundárias, alterações psiquiátricas, sangramento gastrointestinal, sepse, insuficiência cardíaca e tromboembolismo venoso, além de possíveis interações medicamentosas.
Embora o uso de corticoterapia para pacientes com COVID-19 seja recomendado por período de tempo relativamente curto, caso o paciente tenha recebido corticoides por tempo prolongado, a retirada desses medicamentos merece atenção. Após suspensão da corticoterapia em pacientes que usaram corticoides em altas doses por mais de 3 semanas e na presença de choque hipovolêmico refratário, deve-se atentar para a possibilidade de insuficiência adrenal decorrente da supressão do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal (HPA). Nesse caso, o paciente pode se apresentar com náuseas, vômitos, dor abdominal, hipotensão postural e choque, sintomas semelhantes aos observados na recuperação do COVID19. A supressão do eixo HPA secundária à corticoterapia pode persistir por semanas ou meses após cessação do uso.
d) Retirada gradual da corticoterapia em pacientes com uso prolongado dessa terapêutica:
A insuficiência adrenal pode ocorrer em pacientes que receberam dose equivalente superior a 7,5mg/dia de prednisona ou 0,75mg/dia de dexametasona por mais que 3 semanas (ver tabela 2 sobre potências relativas dos glicocorticoides). Nestas situações, deve ser considerada a retirada gradual com redução progressiva da dose do glicocorticoide, conforme descrito na tabela 3.
Se necessário o uso de glicocorticoides em pacientes com COVID-19 por período igual ou superior a 3 semanas, considerar, após a alta da UTI, substituir a dexametasona ou a metilprednisolona pela prednisona, para posterior retirada progressiva desta medicação, ministrando a dose diária pela manhã a partir da dose de prednisona 5mg/dia, conforme sugerido na tabela 3.
Durante a suspensão da dose, observar e orientar os pacientes sobre sinais e sintomas de insuficiência adrenal secundária. Na presença de quadro sugestivo desta complicação e dificuldade de retirada do corticoide, contatar o Serviço de Endocrinologia para discussão do caso e avaliação do eixo HPA, se indicado. Na alta hospitalar, fornecer carta de risco de insuficiência adrenal.
5) Prevenção e tratamento de complicações tromboembólicas em pacientes com COVID-19
As considerações acerca da prevenção e tratamento das complicações tromboembólicas em pacientes com COVID-19 foram agrupadas em 3 cenários:
a) Profilaxia de Tromboembolismo Venoso (TEV) durante a hospitalização
b) Tromboprofilaxia estendida após alta hospitalar
c) Tratamento de Tromboembolismo Venoso
a) Profilaxia de Tromboembolismo Venoso (TEV) durante a hospitalização
Todos os pacientes hospitalizados com suspeita ou confirmação de COVID-19 devem receber tromboprofilaxia farmacológica, com heparina de baixo peso molecular (HBPM), preferencialmente, ou heparina não fracionada (HNF), a menos que apresentem contraindicação absoluta, como sangramento ativo ou plaquetopenia grave (contagem plaquetária inferior a 25 × 109/L). A tabela 4 contém os fatores de risco associados a maior risco de sangramento.
A HBPM tem sido utilizada preferencialmente em função da melhor posologia (uma vez ao dia) e menor associação com trombocitopenia induzida por heparina (HIT) quando comparada à HNF. Alternativamente, o fondaparinux pode ser considerado, particularmente para pacientes com o diagnóstico de HIT. Caso a tromboprofilaxia farmacológica seja contraindicada, a profilaxia mecânica deve ser usada como alternativa.
Embora o risco trombótico seja alto em pacientes críticos com COVID-19 (possivelmente maior do que em pacientes críticos não COVID-19), não há evidências, até o momento, que suportem o aumento da dose de tromboprofilaxia para doses intermediárias ou terapêuticas. Para os pacientes obesos, no entanto, sugere-se ajuste de doses da profilaxia.
Na tabela 5, encontra-se pontuação “4Ts” para predição de HIT. A probabilidade clínica de HIT é classificada em alta (6-8 pontos), intermediária (4-5 pontos) e baixa (≤ 3 pontos). Pacientes que apresentem escore < 4 pontos apresentam valor preditivo negativo de 99,8%, tornando este escore muito útil na exclusão de HIT. No entanto, os valores preditivos positivos do escore 4Ts intermediário ou alto são de 14% e 64%, respectivamente.
Na tabela 6, encontram-se as doses propostas e considerações quanto a peso corporal e função renal.
b) Tromboprofilaxia estendida após alta hospitalar
O risco de tromboembolismo venoso (TEV) associado à hospitalização se estende por até 6 semanas após a alta hospitalar em pacientes com alto risco de TEV, incluindo pacientes com pneumonia, sepse e qualquer condição que exija manejo em ambiente de UTI.
Dessa maneira, apesar da ausência de dados específicos para os pacientes com COVID-19, é razoável considerar a tromboprofilaxia estendida após alta hospitalar para aqueles que apresentem ris importantes para TEV e baixo risco de sangramento.
O escore IMPROVE modificado pode ser utilizado para estimar o risco de TEV (tabela 7). Os pacientes com escore > 4 ou escores 2-3 associados a níveis elevados de DD (>2 vezes o valor normal ou >1 μg/mL) são considerados de alto risco.
A duração da tromboprofilaxia deve ser decidida individualmente, sendo recomendado, em geral, de 14 a 30 dias. Podem ser utilizadas a enoxaparina ou HNF em doses profiláticas ou, ainda, a rivaroxabana na dose de 10 mg ao dia.
c) Tratamento de Tromboembolismo Venoso
Quadros suspeitos de TEV devem ser investigados e o tratamento, com doses terapêuticas de anticoagulação, deve ser instituído após a confirmação da trombose.
Nos pacientes com alto nível de suspeição de TEP em que diagnóstico não possa ser confirmado por angiotomografia de artéria pulmonar (por dificuldade de mobilização do paciente ou contraindicação para utilização de contraste), o diagnóstico presuntivo de TEP agudo pode ser realizado e o tratamento, instituído. Nesses casos, recomenda-se que a suspeição de TEP agudo não seja baseada exclusivamente em valores aumentados de dímeros-D, mas preferencialmente em alterações de exames de imagem que demonstrem trombose venosa em membros inferiores ou sinais de hipertensão pulmonar em ultrassom point-of-care ou ecocardiograma.
Dado que os pacientes com COVID-19 apresentam uma elevação significativa de dímeros D e não há valor de corte validado para discriminar pacientes com alto risco para TEV, o diagnóstico de TEV não deve se basear apenas nos valores de dímeros D isoladamente.
O tratamento da trombose venosa aguda nos pacientes com COVID-19 deve seguir as diretrizes atuais estabelecidas para o tratamento de TEV. A anticoagulação parenteral com HBPM (preferencialmente) ou HNF pode apresentar vantagens em relação a outras estratégias (antagonistas de vitamina K ou anticoagulantes orais diretos - DOACS) devido à ausência de interações medicamentosas conhecidas com agentes antivirais ou terapias de investigação usadas para tratar o COVID-19. Adicionalmente, a HBPM não necessita de monitoramento laboratorial de rotina, diminuindo a exposição dos profissionais de saúde à infecção que ocorre, por exemplo, durante as coletas de sangue frequentes necessárias durante o uso endovenoso da HNF. Após a alta pós-hospitalar, os DOACs oferecem vantagens sobre os antagonistas da vitamina K, como a varfarina, por não requererem monitoramento periódico do efeito anticoagulante.
A duração do tratamento deve ser individualizada, não sendo inferior, em geral, a 3 meses. As doses terapêuticas de HBPM, HNF e fondaparinux estão sugeridas na tabela 8.
6. PROTOCOLO DE PESQUISA PARA USO DA COLCHICINA
O uso da colchicina no HCRP continua sendo feito dentro de um protocolo de pesquisa, que dá sequência ao estudo inicial, mencionado a seguir.
As recomendações sobre o uso de colchicina para pacientes com COVID-19 estão fundamentadas nos achados do estudo científico de Lopes MI, Bonjorno LP, Giannini MC et al. Beneficial effects of colchicine for moderate to severe COVID-19: a randomised, double-blinded, placebocontrolled clinical trial. RMD Open 2021;7:e001455.
Indicação: a colchicina pode ser utilizada em pacientes adultos (maiores de 19 anos) com as formas moderada ou grave da COVID-19, de acordo com a tabela 9.
Contraindicações:
- Forma leve da COVID-19;
- Forma crítica da COVID-19 (se o paciente iniciou o tratamento com colchicina e evoluiu para a forma crítica, não é necessário suspender a medicação);
- Peso corporal menor que 50 Kg.
- Alergia à colchicina;
- Diagnóstico de porfiria, miastenia gravis ou arritmia não controlada;
- Gestação (mulheres entre 18 e 50 anos devem ter exame sérico ou urinário negativo para β-HCG antes) ou lactação;
- Uso de ciclosporina, tacrolimo, digoxina, verapamil ou inibidores de proteases;
- Hepatopatia crônica com disfunção hepática, anterior ao diagnóstico de COVID-19.
Posologia: vide tabela 10.
OBSERVAÇÃO FINAL: a aplicação desta diretriz deve ser sempre individualizada, em especial nos casos concomitantes de choque séptico, insuficiência cardíaca ou insuficiência renal, com eventual ajuste de doses se necessário.